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　　尊龙凯时★★ღღ！尊龙凯时·(中国)人生就是搏!★★ღღ。尊龙凯时人生就是搏★★ღღ！尊龙凯时官方网站★★ღღ。尊龙凯时人生就是搏!★★ღღ，尊龙凯时(中国)人生就是搏!★★ღღ，结直肠癌(CRC)是世界上第四大最致命的癌症★★ღღ。CRC作为一种遗传易感疾病★★ღღ，如何通过最佳的药物治疗方式来优化预后面临着重大挑战★★ღღ。近几十年来★★ღღ，创新小分子药物的发展有望提供有针对性的干预措施★★ღღ，准确地解决结直肠癌的不同分子特征★★ღღ。尽管CRC的异质性和高转移性限制了单靶点药物的临床应用★★ღღ，但双/多靶点药物和联合治疗等新型小分子药物治疗策略可以帮助克服这些挑战★★ღღ。在本文中★★ღღ，我们重点介绍了目前正在考虑的一系列用于结直肠癌治疗的小分子药物的现状★★ღღ，为未来用小分子药物靶向结直肠癌的脆弱性进行个性化治疗铺平道路★★ღღ。

　　结直肠癌的病因是复杂的尊龙凯时★★ღღ，包括与肿瘤发展和信号通路调节相关的许多基因的改变★★ღღ。针对癌细胞特异性信号转导通路进行治疗是目前主要的研究方向之一★★ღღ。CRC细胞的增殖★★ღღ、侵袭和转移与β-catenin介导的经典Wnt信号通路有关★★ღღ。TGF-β信号通路可调节细胞生长★★ღღ、分化★★ღღ、凋亡和平衡体内平衡★★ღღ。

　　近年来★★ღღ，用于治疗癌症的小分子靶向药物的开发取得了重大进展★★ღღ。截至2021年6月★★ღღ，共有98个具有抗癌特性的小分子获得了美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准★★ღღ。与传统药物相比★★ღღ，小分子靶向药物主要针对膜受体★★ღღ、细胞周期蛋白★★ღღ、信号级联元件和许多重要的蛋白质和生产相关变量★★ღღ。由于它们的低耐受性和高选择性★★ღღ，它们比那些对正常细胞特异性的药物危害小★★ღღ，因此只需要相对较小的剂量★★ღღ。

　　Wnt信号通路参与癌症的发展★★ღღ，特别是CRC★★ღღ，由于其主要成分尊龙凯时★★ღღ，即β-catenin, APC和Axin-2的频繁突变和/或过度表达★★ღღ，经常被观察到★★ღღ。Wnt靶基因的直接反式激活是β-连环蛋白异常激活的结果★★ღღ。最近的研究发现★★ღღ，大多数散发性结直肠癌病例表现出80 - 90%的APC突变★★ღღ。此外★★ღღ，这些病例中绝大多数被鉴定为β-catenin突变★★ღღ，这表明激活的Wnt/β-catenin信号与CRC的进展之间存在显著相关性★★ღღ。识别Wnt信号抑制剂被认为是开发针对CRC的抗癌药物的一种很有前途的策略★★ღღ。

　　MAPK级联信号通路的进化保护及其在人类癌症发生和进展中的关键作用已在科学界得到广泛认可★★ღღ。已经证实★★ღღ，MAPK信号通路在各种癌症类型中被过度激活★★ღღ，其大多数激酶也被确定为关键的潜在药物靶点★★ღღ。RAS基因家族包括KRAS★★ღღ、NRAS和HRAS★★ღღ，被广泛认为是癌症中突变发生率最高的基因家族★★ღღ。然而★★ღღ，RAS抑制剂的开发进展遇到了许多障碍★★ღღ，导致研究人员最初将其视为“不可药物”的靶标★★ღღ。在NSCLC细胞中最常见的RAS突变是KRAS-G12C★★ღღ。然而★★ღღ，突变型选择性KRAS疗法的发展是由AMG510的发现所预示的★★ღღ，AMG510是一种等位基因特异性共价抑制剂★★ღღ，可以有效抑制KRAS- g12c★★ღღ，并为ras驱动型癌症的治疗带来乐观★★ღღ。

　　靶向EGFR用于治疗目的已被认为是转移性结直肠癌(mCRC)治疗的一种有价值的策略★★ღღ。EGFR过表达影响人类大量实体癌★★ღღ。阿法替尼★★ღღ、拉帕替尼★★ღღ、吉非替尼和厄洛替尼是公认的EGFR抑制剂★★ღღ，并已在临床环境中用于靶向癌症治疗★★ღღ。虽然验证这些蛋白靶点还需要进行大量的实验★★ღღ，但利用在线数据库中大量的数据样本进行筛选可以节省时间★★ღღ，降低经济成本合乐888总代★★ღღ，同时也为后续的实验提供了广阔的方向★★ღღ。

　　PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节肿瘤细胞的增殖★★ღღ、生长★★ღღ、迁移★★ღღ、侵袭和血管生成等多种细胞过程中具有重要意义★★ღღ。它被认为是当代肿瘤靶向治疗的一个突出焦点★★ღღ。肿瘤细胞中PI3K/AKT信号通路的异常激活赋予它们增殖方面的竞争优势★★ღღ。CRC经常表现为PIK3CA突变亚型★★ღღ。在胸腺裸鼠的异种移植实体模型中★★ღღ，31已被证明可以阻碍肿瘤生长的进展★★ღღ。

　　JAK/STAT信号通路是免疫反应和肿瘤发生的关键组成部分★★ღღ，因为它控制着细胞生长和分化不可或缺的基因的转录调控★★ღღ。PCL的13个氨基衍生物化合物可以抑制il -6诱导的STAT3信号通路★★ღღ，并通过G2/M期阻滞在HCT116癌细胞中诱导显著的有丝分裂阻滞★★ღღ，这表明甲基羟乙胺衍生物的加合物可能比原型化合物具有更强的细胞毒性★★ღღ。

　　抗凋亡蛋白上调★★ღღ，包括Bcl-xL★★ღღ、XIAP★★ღღ、cIAP1★★ღღ、cIAP2和cyclin D1★★ღღ，与细胞增殖有关★★ღღ，已被报道为响应NF-κB信号通路的激活★★ღღ。这种现象与细胞增殖有关★★ღღ，并与促进肿瘤细胞生长同时阻碍细胞凋亡有关★★ღღ。NF-κB与肿瘤的强相关性使NF-κB抑制剂成为潜在的抗肿瘤药物★★ღღ。在最近的研究中★★ღღ，NHAP通过阻断TAK1和TRAF6的相互作用★★ღღ，进而抑制NF-κB信号通路★★ღღ，在体外和体内诱导CRC细胞凋亡和自噬细胞死亡★★ღღ。

　　TGF-β在肿瘤进展中表现出双重功能★★ღღ。免疫系统和肿瘤微环境的调控可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移合乐888总代★★ღღ。据观察★★ღღ，PEITC有可能阻碍结直肠癌细胞的侵袭和迁移★★ღღ。此外★★ღღ，研究发现阻断TGF-β-1/Smad1通路的诱导★★ღღ，调节CRC细胞的EMT合乐888总代★★ღღ，显著抑制TGF-β-1诱导的内皮细胞转化★★ღღ。

　　Notch信号通路是细胞增殖和分化的重要因素★★ღღ，被广泛认为是组织再生和肿瘤发生的动态通路★★ღღ。与其他信号通路相比★★ღღ，Notch通路不具有可识别的标记★★ღღ，可以很容易地检测到★★ღღ。在报告基因试验中★★ღღ，发现能够抑制与胶质瘤相关的Hes1和CSL启动子以及Gli锌指蛋白的转录活性合乐888总代★★ღღ。此外★★ღღ，抑制Sonic hedgehog和Notch信号通路可阻断CSC221肿瘤干细胞样细胞★★ღღ。

　　自1991年以来★★ღღ，“CDKs”已被正式建议作为周期蛋白依赖激酶的名称★★ღღ。激酶家族成员参与许多恶性肿瘤(包括CRC)进展过程中必需细胞周期或转录的调节★★ღღ，这也不例外★★ღღ。随着对各种恶性肿瘤的深入研究★★ღღ，发现了一些活化的亚基尊龙凯时★★ღღ，并提出了CDK家族的一些新成员已被证明参与调节各种癌症(包括CRC)的疾病过程★★ღღ。此外★★ღღ，还有一系列基于原始CDK的简单相关序列可能成为CDK家族的新成员和CRC的潜在靶点★★ღღ。

　　hdac主要由ZBG(锌结合基团)★★ღღ、Linker和Cap组成★★ღღ，被称为酰基赖氨酸“擦除剂”★★ღღ，它准确地描述了去乙酰化组蛋白对基因抑制的意义★★ღღ。针对hdac的药物的发现具有重大的治疗潜力★★ღღ。对HDAC I类成员的选择性可归因于疏水吲哚基团的噻基取代和帽区★★ღღ。

　　铂类药物用于结直肠癌和各种其他类型癌症的化疗方案★★ღღ。钌(II) -环戊二烯基有机金属Ru7可通过下调MEK/ERK和PI3K/AKT通路★★ღღ，阻断G0/G1期细胞周期★★ღღ，抑制细胞增殖★★ღღ，诱导细胞死亡★★ღღ。通过BCL2L1★★ღღ、PTGS2★★ღღ、IL-1β★★ღღ、IFNG和SERPINE1这五个主要药理靶点★★ღღ，具有保护细胞★★ღღ、增强免疫功能★★ღღ、抑制炎症反应和调节细胞微环境的治疗作用★★ღღ。

　　单靶点抑制剂研究已多年★★ღღ，其选择性用药已取得临床成功★★ღღ。然而★★ღღ，单靶点药物可能存在疗效不足★★ღღ、安全性差等潜在副作用★★ღღ。此外★★ღღ，肿瘤细胞通常在初始治疗回合后通过靶突变★★ღღ、旁路补偿或免疫逃逸对化疗药物产生获得性耐药★★ღღ。因此★★ღღ，在一定程度上★★ღღ，双/多靶点治疗CRC克服了同时靶向网络中多个疾病相关节点的障碍★★ღღ。使用双药/多药可产生协同效应★★ღღ，从而获得最佳治疗效果★★ღღ。因此★★ღღ，双靶点小分子药物有可能超越结直肠癌的耐药机制★★ღღ。

　　5-FU是一种传统的化疗药物★★ღღ，由于其历史悠久★★ღღ，已被广泛用作治疗结直肠癌的一线-FU已成为结直肠癌化疗的中流砥柱★★ღღ，也是mCRC患者的一线化疗药物★★ღღ。这不仅提高了应答率★★ღღ，而且减少了其他细胞毒性药物的副作用★★ღღ。自1957年引入5-FU以来★★ღღ，在临床实践中已与其他化疗药物常规使用★★ღღ。

　　与野生型BRAF肿瘤相比★★ღღ，约8%的mCRC肿瘤中存在BRAFV600E变体★★ღღ，这与更具侵袭性的生物学★★ღღ、预期寿命缩短和化疗反应较差有关★★ღღ。然而★★ღღ，vemurafenib治疗mCRC的疗效有限★★ღღ。因此★★ღღ，联合抑制EGFR和BRAFV600E比单独抑制BRAFV600E更有效★★ღღ。事实上★★ღღ，一些研究已经证明了联合治疗的协同效应★★ღღ。Encorafenib和binimetinib是分别靶向突变BRAF和MEK的药物制剂★★ღღ，MEK是MAPK信号级联中BRAF的下游效应物★★ღღ。这两种药物联合使用比单独使用encorafenib显示出更好的治疗效果★★ღღ。

　　缺乏DNA修复蛋白编码基因的肿瘤对丝裂霉素c高度敏感★★ღღ。BRCA2是参与同源DNA重组的重要DNA修复基因★★ღღ，在这一过程中起着至关重要的作用合乐888总代★★ღღ。克唑替尼是一种靶向多种受体酪氨酸激酶(RTKs)的小分子抑制剂★★ღღ，包括c-MET★★ღღ、间变性淋巴瘤受体激酶(ALK)和ROS1★★ღღ。当前研究的目的是检查与CRC相关的细胞系对丝裂霉素C (MMC)的反应性★★ღღ，当与克唑替尼或其他药物制剂联合使用时★★ღღ。结果表明★★ღღ，与单独给药相比★★ღღ，同时给药克唑替尼和MMC可导致细胞凋亡显著增加★★ღღ。

　　既往研究表明★★ღღ，FXR在结直肠癌组织中的表达减少★★ღღ，且与肿瘤分期和预后呈负相关★★ღღ。通过激活FXR★★ღღ，可以抑制异常细胞生长和抑制结直肠癌的进展★★ღღ。GW4064通过激活FXR★★ღღ，显示了一种合成FXR激动剂与奥沙利铂联合对CRC细胞的协同作用★★ღღ。上述合并在体外有可能减少细胞增殖和集落形成尊龙凯时★★ღღ，引发细胞凋亡和焦亡★★ღღ，并在体内阻碍肿瘤的生长★★ღღ。研究发现GW4064联合奥沙利铂可增强CRC的抗癌疗效★★ღღ，并可能通过采用联合方法为CRC治疗提供一种独特的治疗策略★★ღღ。

　　自20世纪50年代以来★★ღღ，化疗★★ღღ，尤其是5-FU★★ღღ，一直是结直肠癌的基础治疗方法★★ღღ。在当代精准医学的背景下★★ღღ，某些具有靶向作用的药物★★ღღ，包括奥沙利铂★★ღღ、伊立替康★★ღღ、卡培他滨和瑞非尼★★ღღ，已经在临床环境中显示出良好的结果★★ღღ。这些结果无疑为小分子靶向药物在CRC治疗干预中的进展注入了信心★★ღღ。此外★★ღღ，一类利用单克隆抗体的治疗方法★★ღღ，如贝伐单抗合乐888总代★★ღღ，因其靶向能力增强★★ღღ、疗效优越尊龙凯时★★ღღ、不良反应发生率降低而被广泛应用于CRC的临床管理中★★ღღ。

　　近年来★★ღღ，小分子药物领域得到了显著的发展★★ღღ。最初★★ღღ，小分子药物本质上主要是广谱的★★ღღ，针对广泛的生物过程★★ღღ。然而★★ღღ，人们已经转向开发更精确的单靶向药物★★ღღ。此外★★ღღ，多靶点药物★★ღღ、adc尊龙凯时★★ღღ、PROTACs和rna靶向小分子(RTSM)的出现进一步丰富了小分子治疗的前景★★ღღ。值得注意的是★★ღღ，小分子药物并不仅仅局限于治疗应用★★ღღ，它们还可以作为诊断试剂或辅助非药物干预★★ღღ，如促进器官移植★★ღღ。鉴于人工智能(AI)和机器学习(ML)技术的进步★★ღღ，以及对庞大数据库的分析★★ღღ，小分子的模块化特性已经成为在庞大的虚拟化合物库中有效探索新型治疗可能性的可靠方法★★ღღ。在可预见的未来★★ღღ，小分子靶点识别★★ღღ、药物联合合乐888总代★★ღღ、患者筛选★★ღღ、疗效预测等方面的加强有望进一步推进★★ღღ。未来★★ღღ，他们将继续推动药物开发的创新★★ღღ，从而进一步提高患者的生活质量★★ღღ。